Загадка цАМФ
Каким же образом первичные мессенджеры оказывают влияние на активность белков и, тем самым, на активность клетки? Для этого внешний по отношению к клетке сигнал должен превратиться во внутренний. Ключевую роль в таком процессе играют образующиеся внутри клетки вторичные мессенджеры, которых на удивление мало. Главенствующую роль среди них играет циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), открытый в 1958 г. Э.Сазерлендом и Т.Роллом.
Это соединение образуется из знаменитой АТФ – аденозинтрифосфорной кислоты, которую часто называют «энергетической разменной монетой» клетки. Как известно, АТФ состоит из азотистого основания аденина, пятиуглеродного циклического сахара и трех остатков фосфорной кислоты (рис. 1). Химические связи между фосфорными остатками богаты энергией. Практически все внутриклеточные процессы, начиная от синтеза белков и кончая мышечным сокращением, получают энергию за счет отщепления одной или двух фосфатных групп АТФ.
Рис. 1. Синтез и расщепление цАМФ
Циклический аденозинмонофосфат образуется с помощью фермента аденилатциклазы, который отщепляет от АТФ два остатка фосфорной кислоты, а последний, третий, остаток замыкает через два атома кислорода на сахар рибозу, входящий в состав аденозина (рис. 1). Это удивительное вещество играет роль универсального вторичного мессенджера в клетках практически всех организмов, как эукариотических, так и прокариотических (рис. 2).
Рис. 2. Главные механизмы образования внутриклеточных мессенджеров
В качестве примера рассмотрим, как цАМФ влияет на образование гликогена, который является формой хранения глюкозы в животных клетках.
В момент опасности из надпочечников в кровь выбрасывается большое количество адреналина. Двигаясь по кровеносной системе, этот гормон достигает мышечных клеток, имеющих рецепторы адреналина. Связывание адреналина приводит к изменению пространственной структуры рецептора, что, в свою очередь, активирует фермент аденилатциклазу, расположенную на внутренней поверхности клеточной мембраны. Аденилатциклаза начинает превращать АТФ в цАМФ, и внутриклеточная концентрация последнего быстро возрастает. При достижении определенного уровня цАМФ активирует фермент протеинкиназу, который присоединяет остатки фосфорной кислоты (фосфорилирует) к аминокислотам серину и треонину в ферменте гликогенсинтетазе. Как следует из названия, этот фермент занимается в клетках синтезом гликогена. Фосфорилирование изменяет пространственную структуру фермента, в результате чего он инактивируется и новые порции гликогена уже не образуются. Протеинкиназа, активированная цАМФ, фосфорилирует также еще один фермент – киназу фосфорилазы. Киназа, в свою очередь, фосфорилирует гликогенфосфорилазу, которая в результате начинает отщеплять от гликогена молекулы глюкозы (рис. 3). Появившаяся же в мышцах глюкоза играет роль топлива, на котором они успешно работают.
Рис. 3. Схема стимулирования распада гликогена повышением уровня цАМФ
Цитоскелет сигнализирует
Регулируемая цАМФ каскадная схема взаимодействий ферментов кажется непростой, а в действительности устроена еще более сложно. В частности, связавшиеся с первичными мессенджерами рецепторы оказывают влияние на активность аденилатциклазы не непосредственно, а через так называемые G-белки (рис. 4), работающие под контролем гуанинтрифосфорной кислоты (ГТФ).
А что происходит, когда почему-либо нарушается нормальная связь событий? Примером может быть заболевание холерой. Токсин холерного вибриона оказывает воздействие на уровень ГТФ и влияет на активность G-белков. В результате уровень цАМФ в клетках кишечника больных холерой оказывается постоянно высоким, что вызывает переход больших количеств ионов натрия и воды из клеток в просвет кишечника. Следствие этого – изнуряющие поносы и потеря воды организмом.
В норме под воздействием фермента фосфодиэстеразы цАМФ в клетке быстро инактивируется, превращаясь в нециклический аденозинмонофосфат АМФ. Течение другого заболевания – коклюша, вызываемого бактериями Bordetella pertussis, сопровождается образованием токсина, который тормозит превращение цАМФ в АМФ. Отсюда возникают и неприятные симптомы болезни – покраснение горла и доходящий до рвоты кашель.